Good Manufacturing Practice ist der Regelrahmen für die Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen. Sein Ziel ist eng gefasst: Jede Charge soll gleichbleibend die Qualität besitzen, die für ihren Verwendungszweck und für die Zulassung erforderlich ist. In Europa ist GMP kein freiwilliger Standard, sondern geltendes Recht, dessen Einhaltung Behörden durch Inspektionen überwachen.
Der Leitfaden und seine Struktur
Maßgeblich ist der EU-GMP-Leitfaden. Teil I regelt die Herstellung von Fertigarzneimitteln, Teil II die von Wirkstoffen. Dazu kommen Anhänge zu Einzelthemen: sterile Herstellung, Qualifizierung und Validierung, computergestützte Systeme, Herstellung von Prüfpräparaten, Parametrische Freigabe und weitere.
Die inhaltlichen Säulen sind über alle Teile hinweg dieselben: ein Pharmazeutisches Qualitätssystem, qualifiziertes Personal mit klaren Verantwortlichkeiten, geeignete Räume und Ausrüstung, vollständige Dokumentation, kontrollierte Herstellung, Qualitätskontrolle, geregelte Auftragsvergabe, Behandlung von Beanstandungen und Rückrufen sowie Selbstinspektion.
Die Betriebserlaubnis kommt vor allem anderen
Wer Arzneimittel herstellt, prüft, einführt oder in den Verkehr bringt, braucht dafür eine behördliche Erlaubnis. Sie wird für bestimmte Darreichungsformen und Tätigkeiten erteilt und setzt voraus, dass geeignete Räume, geeignete Ausrüstung und geeignetes Personal vorhanden sind — darunter eine sachkundige Person für die Chargenfreigabe.
Das Ergebnis einer Inspektion ist kein privates Zertifikat, sondern eine behördliche Feststellung. Sie wird in einer europäischen Datenbank veröffentlicht, in der auch Kunden und Auftraggeber nachsehen können. Das unterscheidet GMP grundlegend von einer akkreditierten Zertifizierung, wie sie etwa für ein Prüflaboratorium üblich ist.
Qualifizierung, Validierung und die Datenintegrität
Der aufwendigste Teil im laufenden Betrieb ist der Nachweis, dass Anlagen und Verfahren tun, was sie sollen. Räume und Ausrüstung werden qualifiziert, Herstell-, Reinigungs- und Analysenverfahren werden validiert. Für Analysenverfahren gelten dabei dieselben methodischen Grundgedanken wie bei einer Methodenvalidierung im akkreditierten Labor, allerdings mit eigenem Regelwerk.
Der Schwerpunkt der Inspektionen hat sich in den vergangenen Jahren deutlich zur Datenintegrität verschoben. Geprüft wird, ob Rohdaten unveränderbar aufgezeichnet werden, ob Audit Trails aktiviert und ausgewertet werden, ob Systemzeiten manipulierbar sind und ob Anwender mit Administratorrechten eigene Ergebnisse löschen könnten. Ein Chromatographie-System, in dem Anwender Läufe ohne Spur verwerfen können, ist der klassische Befund.
Woran es in der Praxis scheitert
An Abweichungen, die als Einzelfall abgehakt werden. Jede Abweichung braucht eine Bewertung ihrer Produktrelevanz, eine Ursachenanalyse und eine Maßnahme mit Wirksamkeitsprüfung. Wo stattdessen nur der Vorfall beschrieben und die Charge freigegeben wird, entsteht das Muster, das Inspektoren zuerst suchen: dieselbe Abweichung über Jahre hinweg wiederholt, jedes Mal neu bewertet, nie behoben.
Der zweite Dauerfehler betrifft Lieferanten. Wirkstoffhersteller und Lohnhersteller müssen qualifiziert und regelmäßig überprüft werden, in vielen Fällen vor Ort. Ein ausgefüllter Fragebogen ersetzt kein Audit — und bei kurzfristig anberaumten Terminen zeigt sich schnell, wie belastbar ein Lieferant tatsächlich aufgestellt ist. Das Prinzip ist dasselbe wie beim unangekündigten Audit im Zertifizierungsbereich.